Безопасный, скучный и очень дешевый препарат, который сможет победить старение

Майкл Кантор хотел бы избежать этой участи. Он не фанатик, не тот человек, чтобы высиживать часами в разделах о биохакинге на Reddits в поисках лайфхаков для самосовершенствования и не тот человек, чтобы горстями принимать непроверенные таблетки от старости, лелея какие-то надежды. Кантор является юристом-патентоведом с блестящей практикой в Западном Хартфорде, штат Коннектикут, где его жена является мэром. «Я даже аспирин не люблю принимать, - говорит он. «И я становлюсь очень нервным, когда дело доходит до любых других лекарств». Но если бы существовал разумный способ предотвратить смерть — он хотел бы попробовать.

Десять лет назад во время велосипедной поездки в Бордо Кантор встретил человека по имени Нир Барзилай, и они стали друзьями. Бывший израильский армейский медик, ныне директор Института геронтологии при медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке, Барзилай стал путешествующим по миру проповедником "гипотезы геронтологии": идеи о том, что если вы используете лекарства для точечной борьбы с основными биологическими механизмами, которые провоцируют старение, вы также можете отсрочить или даже полностью предотвратить каскад болезней, которые сопровождают нас в конце жизни.

В течение последних нескольких лет геронтологи трудились над созданием лекарства против старения, получившее одобрение со стороны Управления по надзору за качеством продуктов и медикаментов в США, разработку которого возглавлял Барзилай. Лекарство, о котором идет речь, это никакая не чудодейственная таблетка нового поколения: это препарат для лечения диабета, который называется «метформин» - обычная белая как мел таблетка, которая стоит несколько копеек за штуку.

Кантор уже был знаком с метформином, но не в качестве омолаживающего средства; ему препарат был назначен в местной клинике по снижению веса. Несколько лет назад, заинтригованный работой своего друга над старением, он затронул тему долголетия.

Метформин, как полагает Барзилай и его команда, будет первым официально одобренным лекарством против старения.

«Однажды вечером за ужином я сказал Ниру: «Знаешь, я ухожу из клиники по снижению веса, а это значит, что они перестанут выписывать мне метформин. Но я хочу продолжить использовать его», - говорит Кантор. Барзилай сам выписал ему рецепт, и теперь Кантор принимает метформин не по медицинским показаниям, а в надежде на то, что он подарит ему несколько дополнительных лет жизни или хотя бы прибавит здоровья.

«Я поверил в эту идею — хотя это не просто идея, это факт, — что на самом деле вы умираете не от старости», - говорит Кантор. «Большинство людей умирает от возрастных заболеваний».

Несмотря на то, что продлевающие жизнь свойства метформина не подтверждены, Кантор не против стать подопытной морской свинкой. Он считает, что препарат тонко улучшает его здоровье. «Мой опыт исключительно положительный, - говорит он. «Он изменил мой метаболизм».

В мире исследований, направленных против старения, в очереди лекарств, ожидающих допуска на рынок, очень много восхитительных препаратов, которые, как предполагается, обладают потенциалом продлить среднюю продолжительность человеческой жизни на несколько лет или дольше. Есть сенолитики, которые действуют как снайперы, отстреливающие старые клетки, которые перестали делиться и начали выделять разрушительные, вызывающие воспалительные процессы цитокины. Рапамицин, иммуносупрессант, выведенный из бактерии с острова Пасхи, на 25% продлил жизнь лабораторных мышей по сравнению с теми животными, которые его не получали.

Метформин, наоборот, намеренно не примечателен. В настоящее время восьмое по частоте выдаваемых рецептов в Соединенных Штатах лекарство метформин с трудом пытается пробиться в медицинский мир с 50-х годов прошлого века, когда французские доктора впервые начали использовать его для контроля уровня сахара в крови больных диабетом. Сегодня ученые смотрят на него несколько иначе с тех самых пор, как исследователи диабета заметили, пациенты, принимающие метформин, на несколько лет живут дольше, нежели обычные пациенты, не болеющие диабетом – вполне достаточно, чтобы отметить эффект, но ничего радикального.

«Метформин – это по сути первый и самый слабый препарат, который отсрочит старение».

В ближайшее время Барзилай и команда геронтологов из 14 ведущих центров исследования процессов старения начнут клинические испытания с целью изучения влияния метформина на старение. Это будет амбициозное испытание продолжительностью 6 лет и стоимостью в 77 миллионов долларов, в котором примут участие 3000 пациентов и многие светила геронтологии. Метформин, как полагает Барзилай и его команда, будет первым в мире лекарством, которое будет официально одобрено для лечения старения за все 112 лет существования Управления по надзору за качеством продуктов и медикаментов в США. Попутно они надеются кардинально изменить наше восприятие здравоохранения в области геронтологии.

На метформин как на лекарство от старости делаются высокие ставки, и его сторонники возлагают на него большие надежды. Если клиническое исследование окажется неудачным, усилия, направленные на разработку препаратов от старения, будут отброшены на годы назад, если не дольше.

При всей своей важности для этой новой науки о старении, метформин – это очень скучное лекарство. Даже название предстоящего клинического испытания наводит скуку – TAME, акроним, который расшифровывается, как «Победить старение с помощью метформина». При этом на его лице читается сомнение, что такое простое фармацевтическое средство может оказаться в центре внимания такого серьезного клинического исследования. Поскольку срок действия патента истек, ни одна фармацевтическая компания не сможет заработать на нем миллиарды, и это, конечно, не гарант вечной жизни. Даже Барзилаю, который по сути поставил свою карьеру на перспективность метформина как средства против старения, сложно вызвать энтузиазм у людей относительно самого лекарства. «Метформин-это по сути первый и самый слабый препарат, который отсрочит старение», - говорит он.

Хотя в действительности именно скучность метформина делает это лекарство хорошим претендентом на первые клинические испытания против старения. Использование лекарств для борьбы со старением сравнимо с погружением FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в неизведанные воды: чтобы убедить федеральные органы сделать этот шаг, сторонники TAME должны были выбрать лекарство, которое не содержит в себе сюрпризов. Безопасное лекарство, известное лекарство, дешевое лекарство, лекарство, которое доктора без сомнений выписывают миллионам пациентов каждый год— именно такое лекарство могло бы стать острием копья в исследованиях феномена старения, дав дорогу со стороны FDA другим более дерзким лекарствам и убедив фармацевтические компании присоединиться к охоте на продолжателей метформина.

Если старость не болезнь, то Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не имеет никаких регулирующих полномочий разрешить его лечение.

Работы над исследованием TAME ведутся уже много лет. Учитывая, что примерно треть его финансирования обеспечена со стороны некоммерческой американской Федерации исследований старения и за счет крупного гранта от национальных институтов здравоохранения, исследование почти готово к началу. Для его главных спонсоров, некоторые из которых уже сами приближаются к своим золотым годам, прогресс ощущается мучительно медленно. Прежде чем начать поиск необходимого финансирования, исследователи TAME должны были убедить федеральные органы (и более широкую область медицинских исследований) не только в перспективности метформина, но и в самой идеи испытания лекарства против старения.

Ученые, задействованные в исследовании TAME, говорят, что главное препятствие на их пути состоит в том, что бюрократический мир просто не успевает угнаться за зарождающейся наукой. За последние годы, говорят они, наука довольно много узнала о механизмах старения и о том, как лекарства могут помочь в борьбе с ним. Причина, по которой у нас до сих пор нет лекарства от старения, состоит не в том, что мы еще не нашли хороших претендентов, а в том, что чисто технически старость не является болезнью.

«Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (его полномочия говорят сами за себя) регулирует лекарственные препараты и устройства, используемые в диагностике и лечении заболеваний», говорит ученый Джорж Кухель, директор Университета при Геронтологическом центре в штате Коннектикут и заместитель главного редактора Журнала Американского Гериатрического Общества.

Если старение не болезнь, то у FDA нет регулирующих полномочий разрешить его лечение. А если FDA не разрешит лечение, фармацевтические компании не изобретут его.
В отсутствие закона Конгресса, полномочия Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов вряд ли претерпят изменения, чтобы соответствовать целям геронтологов. Проект TAME пытается найти обходной путь для решения всей этой логической головоломки за счет получения разрешения на борьбу с болезнями, связанными со старением», - говорит Барзилай.

Перспектива радикального изменения продолжительности жизни человека вызывает массу биоэтических вопросов.

Другими словами: если они смогут доказать, что борясь основными биологическими процессами, которые делают наш стареющий организм более восприимчивым к болезням, метформин сможет предотвратить множество хронических болезней, исследователи TAME смогут получить одобрение со стороны Управления FDA.

Как только будет официально признано, что метформин обладает всеми заявленными со стороны ученых свойствами лекарства против старения, это теоретически подстегнет фармацевтические компании вкладывать деньги в более смелые предприятия – и тогда на рынке начнут появляться поистине чудодейственные лекарства, те, что смогут продлить нашу с вами жизнь до 115 лет и дольше.

Перспектива радикального изменения продолжительности жизни человека вызывает массу биоэтических вопросов. Будут ли люди, живущие дольше, потреблять слишком много ресурсов? Сможет ли власть угнаться за нашей изменяющейся продолжительностью жизни? Будут ли лучшие медицинские технологии распределены неравномерно, как практически все остальное?

Барзилай слышал эти аргументы годами. Они его мало заботят.

«Вы знаете, я несколько удивляюсь, когда люди спрашивают меня, этично ли то, что люди будут более здоровыми», - говорит он.

Для ученого, Барзилай является хорошим рассказчиком. Люди, которые общались с ним лично, отмечают его озорное чувство юмора, мальчишеский задор; Барзилай «мог бы быть старшим братом персонажа Майка Майерса – Остина Пауэрса», - как выразился автор Билл Гиффорд.

В разговоре по телефону Барзилай полон очарования и энтузиазма, готовый заинтересовать вас своей идеей за считанные секунды. Я сходу предупреждаю его, что у меня для него провокационный вопрос: Что такое старение?

«Да, это провокационный вопрос, - говорит он. «Правдивый ответ займет гораздо больше времени, чем вы думали».

Дать определение понятию «старение» только звучит просто, на практике все иначе. Уберите количественный возраст и болезни, которые являются результатом процесса старения, и что остается? Что есть такого у трясущегося, прикованного к постели 70-летнего старика, чего нет у 90-летнего живчика? Это потеря какой-то измеримой функции? Молекулы, которую можно отсканировать в крови? Некоторые гены выключаются или включаются со временем?

«Это сродни вопросу «Что такое порно?». Верно? Ты осознаешь это, когда видишь это», - говорит Барзилай. «Ладно, мы все видим, что такое старость, но не понимаем, что это такое».

«Если вы смотрите на возраст человека в годах, то возраст – это просто цифра», говорит Кухель.

«По сути это количество вращений Земли вокруг Солнца в течение вашей жизни. Это легко измерить. Труднее измерить то, что мы называем физиологическим старением или биологическим старением», - говорит он.

В исследовании TAME акцент будет делаться на биомаркерах, или измеримых индикаторах протекающих в организме процессов, которые, как известно, связаны со старением. Но фокус исследования шире: TAME в основном пытается ответить на вопрос, поможет ли метформин продлить жизнь и предотвратить болезнь.
Чтобы более глубоко исследовать действие метформина на организм, исследователи провели ряд более коротких и менее масштабных исследований, чтобы выяснить, как метформин воздействует на связанные со старением механизмы. Одно из них, получившее название «Метформин в исследовании долголетия», или сокращенно MILES, было завершено и опубликовано в 2017 году.

Барзилай уверен, что препарат благотворно влияет на биологические механизмы, лежащие в основе старения.

Исследование MILES, в котором участвовали всего 14 пациентов, длилось только 6 недель, но в ходе этой работы было собрано очень много полезной информации, и все благодаря самим пациентам, которым пришлось пройти через изнурительную биопсию мышечной и жировой тканей. Протоколы инвазивных вмешательств в рамках исследования MILES принесли ценные результаты. Использование каждого отдельно взятого пациента как контрольной точки – сравнение биомаркеров одного и того же человека до и после лечения метформином – позволило исследователям MILES получить более наглядную статистику, нежели бы они получили через групповое сравнение.
«У нас есть некоторое представление о том, что метформин может делать на физиологическом уровне, но на молекулярном уровне мы действительно не знаем, на что обращать внимание. И это могло бы стать одним из первых доказательств того, что мы можем видеть», - говорит Амея Кулкарни, аспирант в лаборатории Барзилая и главный автор исследования MILES. Его работа по MILES, как говорит Кулкарни, поможет исследователям TAME выявить биомаркеры, чтобы сосредоточиться на более широком клиническом исследовании и выяснить, как именно препарат взаимодействует с процессом старения.

Основываясь на том, что ученые уже наблюдали с больными диабетом и находящимися в преддиабетическом состоянии пациентами, принимающими метформин, Барзилай уверен, что препарат благотворно влияет, хотя и скромно, на биологические механизмы, лежащие в основе старения. Но по-прежнему важно выполнять эту работу. Весь этот тщательный сбор доказательств для метформина послужит стартом для создания следующего препарата против старения и затем каждого последующего.

«Как только фармацевтическая продукция начнет появляться на рынке, мы получим кучу лекарств, комбинаций лекарств. Мы действительно можем сдвинуть дело с мертвой точки. Это будет невероятно», - говорит он.

При этом Барзилай делает паузу, чтобы сдержать свой энтузиазм. «Мне не понравилось то, что я только что сказал—это прозвучало как речь президента».
Будущее, которого так хотят геронтологи, дразняще близко.

В 2015 году, когда они только начали прощупывать почву вокруг FDA относительно перспективы получить разрешение на лекарство от старения, Барзилай и последователи идеи борьбы со старением опасались, что регламентационные препоны на их пути могут оказаться слишком большими. Теперь, спустя три года переговоров под их контролем у ученых TAME, наконец, достаточно уверенности в том, что агентство пойдет навстречу.

«Суть в том, что FDA купилась на эту идею», - говорит Кухель. "То есть они считают, что эти методы геронтологического лечения входят в сферу их полномочий. Это в корне поменяло ситуацию».

Управление по надзору за качеством продуктов и медикаментов не было единственным препятствием на пути ТАМЕ. Как это ни парадоксально, но сами амбиции этого исследование сработали против него при поиске федерального финансирования: в исследование TAME вовлечено так много людей, работающих на передовой геронтологических исследований, что было трудно найти экспертов, чтобы должным образом рассмотреть предложения о грантах. Первое предложение TAME для национальных институтов здравоохранения было решительно отклонено; группа представила второе предложение и надеется, что Федеральное агентство в конечном итоге профинансирует примерно две трети исследования.

Многие ведущие ученые в области геронтологии вовлечены в TAME, и их коллеги в их родных учреждениях не допущены к исследованию по причине конфликта интересов. Со слов Джейми Джастиса, доцента геронтологии в школе медицины Уэйк-Форест, это стало проблемой для них при поиске грантов.

Экспертная оценка чисто технически проходит анонимно, но судя по процессу отсеивания, говорит Джастис, большинство людей, оценивающих перспективы финансирования TAME, не являются геронтологами; они эксперты в конкретных заболеваниях. Это именно тот подход к исследованиям, который сторонники TAME надеются изменить.

«Трудно найти коллег, которые не были бы против исследования и понимали концепцию», - говорит Джастис, добавив при этом, что для многих рецензентов TAME «бросает вызов тому, как они выстраивали собственную карьеру».

Силосы, которые отделяют экспертов по заболеваниям друг от друга, пронизывают всю систему здравоохранения, от академических и фармацевтических исследований до ухода за пациентами. Геронтологи надеются, что такие исследования как TAME, которые больше фокусируются на улучшении здоровья человека, а не на распространенности конкретного заболевания, начнут помогать разрушать эти барьеры.

«Это огромная проблема, с которой мы сталкиваемся в гериатрической помощи», - говорит Кухель. «Как оказывать медицинскую помощь, чтобы воздействовать на весь организм человека в целом, а не на конкретные его части».

Ученые часто куда более осторожны в использовании хайпа, чем репортеры, которые пишут о них. Но исследователи, задействованные в TAME, говорят об исследовании в самых хвалебных выражениях: они используют такие слова, как революционный и новаторский. Некоторые говорят о нем как об "изменении парадигмы", ссылаясь на призрак философа Томаса Куна.

«Мы используем метформин как инструмент для разработки совершенно новой науки о том, как изучать старение таким способом, который будет трансформационным», - говорит Кухель.

Кухелю нравится знаменитое высказывание философа 19-го века Артура Шопенгауэра: "Истина проходит через три стадии. Сначала ее высмеивают. Потом ей яростно противятся. И, наконец, принимают самоочевидное».

Идея о том, что возраст можно лечить с помощью лекарств, говорит Кухель, в настоящее время находится где-то на границе между стадией два и три.
Мир, возможно, когда-то и будет готов к таблетке от старости, но механизмы разработки лекарств развиваются медленно.Слишком медленно для Барзилая, который стремится выйти за рамки TAME и начать процесс настоящего открытия.

«Это происходит. Это происходит, но расстраивает то, сколько времени это занимает», - говорит он. «Это возможно, но мы должны начинать это везде, где только можно, и мы не должны позволить следующему поколению пострадать от нездорового старения».